癌癥免疫治療又取得重大突破。

只不過這一次，讓免疫治療飛的是一個小分子化合物。

今天，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院Jonathan D. Powell團隊，在頂級期刊《科學》雜志發(fā)表重要研究成果[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，阻斷谷氨酰胺代謝的小分子化合物JHU083，能攪亂腫瘤的代謝，讓腫瘤的“瓦博格效應(yīng)”癱瘓，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的缺氧、多酸和缺營養(yǎng)狀態(tài)，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力。

除此之外，這個小分子還能重編程T細胞的代謝方式，直接（是的，是直接，不需要腫瘤的刺激）激活T細胞，讓T細胞的壽命更長，促進記憶T細胞的形成。

▲ Jonathan D. Powell（右，圖源：約翰霍普金斯醫(yī)學院）

也就是說，JHU083兼具破壞腫瘤微環(huán)境和激活免疫系統(tǒng)的功能。說的再明白點兒，JHU083既能破除腫瘤對免疫檢查點抑制劑的耐藥性，又能靠自身實力激活T細胞殺死癌細胞。

作者認為，這個研究暴露了癌細胞和T細胞在代謝可塑性上，存在一種不為人知的巨大差異。

作者還給這個治療方法取了個洋氣的名字“代謝檢查點”抑制劑。

那么這個代謝檢查點抑制劑是如何誕生的？抗癌效果如何？背后又有什么神奇的機制呢？

接下來咱們就一個問題一個問題地嘮。

▲ 論文首頁

如果說腫瘤是個邪惡的城堡，那么微環(huán)境就是它的護城河。

低氧、酸性，還缺少營養(yǎng)物質(zhì)的腫瘤微環(huán)境，對腫瘤來說是個逍遙自在的法外之地，對于免疫細胞來說卻是個九死一生的不毛之地[2，3]。

免疫治療對很多患者無效，腫瘤微環(huán)境“功不可沒”。

而腫瘤微環(huán)境的形成，有賴于腫瘤特殊的代謝方式，也就是大家所熟知的“瓦博格效應(yīng) ”[4]。

用一句話總結(jié)的話，那就是：腫瘤特殊的代謝方式，塑造了促進腫瘤生長，且能抑制免疫系統(tǒng)的腫瘤微環(huán)境。

要想消滅腫瘤，瞄準腫瘤的代謝是一個重要的方式。

這個方法應(yīng)該從瓦博格發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝異常沒多久之后，就有科學家想到了。

科學家注意到，由于在腫瘤中葡萄糖是通過糖酵解的方式代謝成乳酸，因此谷氨酰胺可以促進三羧酸循環(huán)[5，6]，生成代謝中間體，用以合成脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等對細胞生長和增殖至關(guān)重要的物質(zhì)。

因此，很多科學家就推測，阻斷谷氨酰胺代謝，說不定就能抑制腫瘤的生長，甚至能夠解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的壓制。大家首先想到的就是搞定谷氨酰胺酶，遺憾的是效果不太行[7，8]。因為一直在進化的腫瘤，總會繞過這個靶點，很容易就耐藥。

唯一的辦法就是全面阻斷谷氨酰胺代謝，也就是同時抑制多種與谷氨酰胺代謝有關(guān)的酶，DON（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine）就是這樣一個化合物[9]。

遺憾的是，雖然DON確實展現(xiàn)出了非凡的抗腫瘤效果，但是它的毒性也大到難以承受[10-12]，畢竟腫瘤的代謝方式和正常細胞很多地方是一樣的。

▲ DON長這樣

為了避免DON的全身毒性，Powell團隊給DON做了一些改造，把它變成一種“前藥”。這個“前藥”需要進入腫瘤微環(huán)境，經(jīng)過特殊酶的處理，才能變回DON，這樣就能降低谷氨酰胺代謝途徑抑制劑的毒性了。

如此一來JHU083就誕生了。

▲ JHU083長這樣

從理論上講，這個設(shè)計是沒有什么問題的。那JHU083的抗癌效果究竟如何呢？真沒有毒副作用嗎？

Powell團隊在結(jié)腸癌MC38、淋巴瘤EL-4、結(jié)腸癌CT26和黑色素瘤B16這四個癌細胞系中，做了深入研究。在小鼠身上分別接種4種癌細胞之后，注射JHU083抗癌效果良好，所有類型的小鼠存活率都顯著提高。而且抗癌效果還非常持久（請默默記?。?/span>

通過代謝分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺代謝抑制劑JHU083抑制了葡萄糖通過三羧酸循環(huán)和糖酵解等方式代謝。

不僅是正常的代謝亂了，腫瘤依賴的“瓦博格效應(yīng) ”居然也癱瘓了。

隨之而來的是，腫瘤內(nèi)的谷氨酰胺和葡萄糖含量顯著上升，腫瘤的缺氧狀態(tài)也顯著改善了。JHU083不僅切斷了腫瘤的能量，還改造了腫瘤微環(huán)境，把“不毛”之地，變成了“富庶”之地。

▲ JHU083處理后，腫瘤微環(huán)境變好了

既然JHU083改善了腫瘤微環(huán)境，研究人員第一個想到的應(yīng)用自然就是：聯(lián)合免疫治療啊??！

從上面的結(jié)果看來，JHU083肯定能提升免疫治療效果，說不定還能解除腫瘤對免疫治療的耐藥。

研究人員毫不猶豫地選用了對PD-1抑制劑耐藥的MC38。

不過這個時候，給藥的方式讓研究人員猶豫了一下。是一起給藥，還是按照先用JHU083，再用PD-1抑制劑？畢竟T細胞的代謝過程也與癌細胞相通呀[13]。搞不好，PD-1抑制劑好不容易拯救的T細胞，又被JHU083整掛了。

于是他們把兩種給藥方式都試了。你猜結(jié)果如何。

讓研究人員大吃一驚。

無論如何也沒想到，JHU083和PD-1抑制劑同時給藥效果最好。原本對PD-1抑制劑完全沒反應(yīng)的MC38，在JHU083和PD-1抑制劑同時使用時，接種MC38的小鼠完全緩解率接近100%。

▲ JHU083+PD-1抑制劑效果不錯

這個結(jié)果讓研究人員有了一個意外的發(fā)現(xiàn)，雖然谷氨酰胺代謝會促進淋巴細胞的增殖，以及增強淋巴細胞的活性；但是現(xiàn)在看來，抑制谷氨酰胺代謝，不僅不會對免疫細胞有負面作用，反而可以增強免疫細胞的功能。再結(jié)合前面發(fā)現(xiàn)的JHU083單藥治療會讓小鼠獲得持久的抗腫瘤效果。

以上種種都暗示，JHU083可能還是個免疫治療藥物啊。

研究人員很快就在小鼠體內(nèi)證實了這一點。而且，JHU083單藥的抗腫瘤活性完全依賴于CD8+ T細胞。也就是說，JHU083僅通過影響腫瘤和T細胞的代謝，增強了免疫系統(tǒng)的抗癌能力。

▲ JHU083靠的是CD8+ T

那么JHU083究竟讓CD8+ T細胞發(fā)生了哪些變化呢？

首先，Powell團隊證實，JHU083治療之后，腫瘤中CD8+ T細胞浸潤增加，這應(yīng)該是腫瘤微環(huán)境改善后的結(jié)果。而且，這些腫瘤浸潤T細胞中，有抗原特異性的占比較多。

然后，他們分別從接受JHU083治療和沒有接受JHU083治療的小鼠體內(nèi)分離出CD8+ 腫瘤浸潤T細胞。然后做了RNA測序。發(fā)現(xiàn)二者之間，有4313個基因的表達存在顯著差異。

仔細一分析，很容易就發(fā)現(xiàn)，接受JHU083治療的小鼠，CD8+ 腫瘤浸潤T細胞的轉(zhuǎn)錄組表現(xiàn)出，增殖能力增強、抗癌活性增強、不耗竭等特點。還有PD-1和LAG-3這倆免疫檢查點雙陽性的T細胞比例低，IFNγ升高、顆粒酶B和IL-2等抗癌物質(zhì)升高等特點。此外，研究人員還觀察到，與長壽記憶T細胞相關(guān)的基因表達升高，與凋亡有關(guān)的基因表達顯著降低。

更讓研究人員意外的是，即使在沒有腫瘤細胞存在的情況下，JHU083也會激活T細胞發(fā)生上述大部分反應(yīng)。竟然也不依賴于腫瘤細胞的刺激，真是完全獨立了。

▲ JHU083處理后，各種指標改善很明顯

以上的研究成果其實已經(jīng)很激動人心了。畢竟是發(fā)現(xiàn)了一個能同時破壞腫瘤微環(huán)境，增強T細胞抗癌效果的藥物。

不過，看到以上的研究成果，一個更大的疑問縈繞在研究人員的腦海。

JHU083發(fā)揮做用的方式就是影響代謝，那么它對癌細胞和T細胞的影響為啥差別那么大呢？

為了解決這個問題，研究人員做了超級復雜的實驗。要把實驗過程說清楚，我怕還得2000字，所以此處就省略研究過程，只說結(jié)論。

結(jié)論就是，對于癌細胞而言，糖酵解、氧化磷酸化和谷氨酰胺代謝之間的依賴關(guān)系，嚴重缺乏可塑性，只要一處亂了，就徹底完了。這是不是有點兒像黑幫，一處亂了，就徹底亂了。

而T細胞就不一樣了，它的代謝可塑性非常強。谷氨酰胺代謝被阻斷之后，立馬會發(fā)生適應(yīng)性代謝重編程，進而增強生存、增殖和抗癌技能。

參考資料：

[1].Robert D. Leone, Liang Zhao, Judson M.Englert, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs toovercome tumor immune evasion[J]. Science, 2019.

[2].Zhao E, Maj T, Kryczek I, et al. Cancermediates effector T cell dysfunction by targeting microRNAs and EZH2 viaglycolysis restriction[J]. Nature immunology, 2016, 17(1): 95.

[3].Chang C H, Qiu J, O’Sullivan D, et al.Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancerprogression[J]. Cell, 2015, 162(6): 1229-1241.

[4].Vander Heiden M G, Cantley L C,Thompson C B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements ofcell proliferation[J]. science, 2009, 324(5930): 1029-1033.

[5].Pavlova N N, Thompson C B. The emerginghallmarks of cancer metabolism[J]. Cell metabolism, 2016, 23(1): 27-47.

[6].Altman B J, Stine Z E, Dang C V. FromKrebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy[J]. Nature ReviewsCancer, 2016, 16(10): 619.

[7].Davidson S M, Papagiannakopoulos T,Olenchock B A, et al. Environment impacts the metabolic dependencies ofRas-driven non-small cell lung cancer[J]. Cell metabolism, 2016, 23(3):517-528.

[8].Gross M, Chen J, Englert J, et al.Glutaminase inhibition with CB-839 enhances anti-tumor activity of PD-1 andPD-L1 antibodies by overcoming a metabolic checkpoint blocking T cellactivation[C]//Cancer Research. 615 CHESTNUT ST, 17TH FLOOR, PHILADELPHIA, PA19106-4404 USA: AMER ASSOC CANCER RESEARCH, 2016, 76.

[9].Pinkus L M. [45] Glutamine bindingsites[M]//Methods in enzymology. Academic Press, 1977, 46: 414-427.

[10].Lemberg K M, Vornov J J, Rais R, etal. We're not “DON” yet: optimal dosing and prodrug delivery of6-Diazo-5-oxo-L-norleucine[J]. Molecular cancer therapeutics, 2018, 17(9):1824-1832.

[11].Lynch G, Kemeny N, Casper E. Phase IIevaluation of DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) in patients with advancedcolorectal carcinoma[J]. American journal of clinical oncology, 1982, 5(5):541-543.

[12].Earhart R H, Amato D J, Chang A Y C,et al. Phase II trial of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine versus aclacinomycin-A inadvanced sarcomas and mesotheliomas[J]. Investigational new drugs, 1990, 8(1):113-119.

[13].Frauwirth K A, Riley J L, Harris M H,et al. The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolism[J]. Immunity,2002, 16(6): 769-777.

（來源于： 奇點糕 奇點網(wǎng)）